Doug e Griff são melhores amigos desde a infância e sempre sonharam em refazer seu filme favorito de todos os tempos: Anaconda. Quando uma crise de meia-idade os impulsiona, eles partem para o coração da Amazônia para começar as filmagens, mas as coisas ficam sérias quando uma anaconda de verdade aparece no set.

Após a devastadora guerra contra a RDA e a perda do seu filho mais velho, Jake Sully e Neytiri devem enfrentar uma nova ameaça: o Povo das Cinzas, uma nova e agressiva tribo Na’vi, conhecida por sua violência extrema e sede de poder. O misterioso clã é composto por guerreiros que controlam o fogo e cuja lealdade pode desequilibrar o destino do planeta.